ALTERACIONES GENETICAS HIPOACUSTICAS

La hipoacusia es la pérdida parcial de la capacidad auditiva. Esta pérdida puede ser desde leve o superficial hasta moderada, y se puede dar de manera unilateral o bilateral dependiendo de que sea en uno o ambos oídos; esta pérdida puede ser de más de 40 decibelios en adelante. Las personas con hipoacusia habitualmente utilizan el canal auditivo y el lenguaje oral para comunicarse. Se benefician del uso de auxiliares auditivos para recuperar hasta en un 20 a 30 % de la audición.

La hipoacusia o sordera puede clasificarse de forma cuantitativa (de acuerdo a cuánto se ha perdido de la capacidad de audición), locutiva (vinculada al lenguaje), etiológica (según las condiciones etiológicas, es decir causas medioambientales o genéticas) o topográfica (determinada por el sitio donde se halla la lesión causante de la pérdida de audición).

hipo-prefijo

se usa para formar nombres y adjetivos con el significado de "debajo de" o "inferior"

Diferentes tipos

Por su causa o etiología   

Hipoacusia genética o hereditaria. La sordera puede estar presente al nacer (congénita), o desarrollarse posteriormente. Características genéticas de las hipoacusias hereditarias.

Hipoacusia genética. Generalidades

Se estima que la hipoacusia tiene una base genética en alrededor del 80% de los

nuevos casos diagnosticados en los países desarrollados, ya sea de causa directa o bien

influido por factores genéticos de predisposición .

 Desde el punto de vista genético la deficiencia auditiva puede clasificarse en:

•  SINDRÓMICA 

.La perdida auditiva se asocia con malformaciones del oído externo o de otros órganos, o con problemas médicos que afecten a otros sistemas del organismo. Aproximadamente el 30% de las hipoacusias hereditarias se catalogan como Sindrómicas.

Principales sindromes asociados a la hipoacusia sindromica de acuerdo a su modo de herencia y frecuencia.

Autosómica recesiva

Síndrome de Usher: es la causa más frecuente de sordera AR sindrómica, afectando al 3-5% de los niños sordos, Consiste básicamente en 2 defectos sensoriales: sordera congénita y el posterior desarrollo de retinitis pigmentosa (RP) y ceguera.

Síndrome de Pendred: es el segundo síndrome AR más frecuente, atribuyéndose alrededor del 1-10% del total de afectados.Además de la sordera congénita grave a profunda, se caracteriza por bocio eutiroideo, el cual se desarrolla temprano en la pubertad (40%) o la adultez (60%).

Síndrome de Jervell : ocupa el tercer lugar en frecuencia, manifestándose en el 1% de los individuos sordos. Consiste en sordera congénita y prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, por lo que los pacientes tienen episodios de síncope, arritmias tipotorsades de pointes y muerte súbita.

Autosómica dominante

Síndrome de Waardenburg (SW): es la causa de sordera sindrómica AD más frecuente, presentándose en el 2-5% de los niños con sordera. Las principales manifestaciones clínicas son los grados variables de sordera sensorioneural, albinismo parcial (presencia de poliosis o mechón despigmentado, aparición precoz de canas.

Síndrome branquiootorrenal (SBOR): es el segundo síndrome más frecuente, afectando al 2% de los niños sordos,Puede manifestarse con sordera conductiva, sensorioneural o mixta en el 70-93% de los casos, asociada a quistes o fístulas branquiales.

Síndrome de Stickler::Clásicamente se manifiesta con sordera progresiva hasta en el 80% de los casos, alteraciones oculares, dismorfias faciales y trastornos esqueléticos

. 

Ligado al cromosoma X

Síndrome de Alport: se presenta en el 1% de los niños sordos.Se caracteriza por sordera sensorioneural progresiva de gravedad variable, glomerulonefritis que puede llevar a la enfermedad renal crónica terminal y hallazgos oftalmológicos como retinopatía en puntos y manchas.

• NO SINDRÓMICA

La hipoacusia no se asocia a malformaciones visibles del oído externo ni a otros problemas médicos. Sin embargo puede asociarse a malformaciones del oído medio o interno La primera descripción, del origen genético de una sordera no sindrómica, fue realizada en el siglo XVI por Johannes Schenck.

 Genes más frecuentemente relacionados con la sordera congénita no sindrómica, de acuerdo con su modo de herencia.

Autosómica recesiva

GJB2: este gen de un solo exón codifica la gap junction protein β-2 (GJB-2) o conexina 26. Hasta la fecha se han identificado más de 220 mutaciones en este gen, las cuales presentan variación en su frecuencia dependiendo de la población estudiada (ver Epidemiología)²⁸. Se sabe, además, que el número de personas sordas que portan solo una mutación en GJB2 es mayor de lo esperado, lo que se explica por una alteración compuesta, con 2 deleciones que involucran a este gen y GJB6 (conexina 30).

SLC26A4 : es la segunda causa más frecuente; se ubica en el locus DFNB4. Como se explicó, mutaciones en dicho gen pueden causar el síndrome de Pendred, así como sordera no sindrómica con ensanchamiento del acueducto vestibular

MYO15A (myosin XVA): ubicado en el locus DFNB3, causa sordera congénita grave a profunda.

OTOF (otoferlin): mutaciones en este gen, que se ubica en el locus DFNB9, causan sordera prelingual que se puede acompañar de neuropatía auditiva en la mitad de los casos con mutaciones en ambos alelos.

CDH23 (cadherin-related 23): las mutaciones en este gen pueden causar tanto el síndrome de Usher tipo 1D como sordera no sindrómica progresiva en el locus DFNB12.

TMC1: derivada de la abreviatura en inglés de transmembrane channel-like gene 1, es responsable de una parte importante de casos de sordera prelingual grave a profunda en poblaciones consanguíneas

Autosómica dominante

WFS1 (Wolfram syndrome 1, wolframin): ubicado en el locus DFNA6/14/38, sus mutaciones pueden causar tanto sordera sensorioneural de baja frecuencia como el síndrome de Wolfram.

COCH (coagulation factor C homolog, cochlin): descrito en el locus DFNA9, codifica la cochlina, que es una proteína de la matriz extracelular que se encuentra en el limbo y ligamento espiral, así como en la membrana basilar. Las 7 mutaciones descubiertas son con sentido erróneo, de las cuales 6 se ubican en el dominio LCCL de la proteína, produciendo sordera progresiva de inicio tardío asociada a deterioro vestibular, lo que es bastante característico.

GJB2: las mutaciones dominantes en GJB2 han sido descritas predominantemente en población caucásica. Cerca de la mitad de ellas produce sordera de forma aislada, mientras que el resto causan sordera acompañada de trastornos.

TECTA (tectorin alpha): las mutaciones en este gen pueden causar sordera de herencia dominante o recesiva. Codifica la proteína alfa-tectorina, que es uno de los mayores componentes no colagenosos de la membrana tectorial. 

Ligada al cromosoma X

POU3F4 (POU class 3 homeobox 4): ubicado en el locus DFNX2, las mutaciones en este gen pueden causar sordera sensorioneural o mixta, que puede estar asociada con displasia de Mondini, hipoplasia coclear y/o fijación del estapedio. 

Hasta el momento se han descrito más de 100 loci causantes de sordera no sindrómica

• 57 loci genéticos de hipoacusias autosómicas recesivas (designadas con las siglas DFNB más su número de orden)

• 49 loci de hipoacusias autosómicas dominantes (siglas DFNA más número de orden)

 • 5 loci de hipoacusias ligadas al X (siglas DFN más número de orden)

A la hora de plantear el estudio de las hipoacusias hereditarias resulta fundamental estar familiarizado con 4 conceptos genéticos clásicos característicos de las mismas:

Penetrancia incompleta: sólo un porcentaje de los individuos portadores del gen alterado manifiesta la enfermedad. Por ejemplo, sólo desarrollan hipoacusia el 60% de los individuos portadores de una mutación en heterocigosis en el gen PAX3 (síndrome de Waardenburg tipo 1 y tipo 3)10.

Expresividad variable: la severidad de las manifestaciones clínicas difiere entre individuos portadores de una misma mutación. Por ejemplo, los individuos portadores de una mutación en heterocigosis en el gen WFS1 pueden presentar como único síntoma una hipoacusia perceptiva poslocutiva moderada11, o por el contrario manifestar otros signos característicos del síndrome de Wolfram (diabetes mellitus y/o atrofia óptica)12.

Heterogeneidad genética: mutaciones en genes diferentes pueden producir una misma manifestación clínica. De hecho, se conocen al menos 30 genes capaces de producir una hipoacusia prelocutiva no sindrómica de herencia autosómica recesiva (GJB2, GJB6, OTOF, TECTA, MYO7A, etc.)8.

Heterogeneidad alélica: una misma mutación puede dar lugar a enfermedades diferentes. Por ejemplo, la mutación recurrente 35delG en el gen GJB2 (conexina 26), puede ocasionar una hipoacusia no sindrómicAR (DFNB1), no sindrómica AD (DFNA3), o un síndrome con manifestaciones cutáneas, vasculares o tiroideas2.

ESTRATEGIA DE EVALUACIÓN

El diagnóstico certero de la causa genética de la hipoacusia en un paciente

provee información del pronóstico y la evolución de su enfermedad,

y resulta esencial para el consejo genético del afectado y su familia.

Debido al amplio número de genes implicados en la patología, para

proceder a su análisis se requiere:

• Construcción del árbol genealógico de la familia: se debe

prestar atención a la presencia de otros afectados. El mismo debe incluir

los estudios correspondientes a cada uno de ellos.

• Examen clínico: todo individuo hipoacúsico debe ser evaluado en

busca de rasgos asociados a hipoacusia sindrómica, como ser hendidura

branquial, quistes o fístulas, hoyuelos o mamelones preauriculares,

hipertelorismo.

Los afectados con hipoacusia progresiva deben ser evaluados

para el Síndrome de Alport (caracterizado por la afección renal, coclear y

ocular), el Síndrome de Pendred (caracterizado por desarrollar hipoacusia

neurosensorial bilateral severa a profunda, generalmente congénita,

disfunción vestibular, anormalidades del hueso temporal y bocio eutiroideo),

• Datos audiológicos: Las audiometrías deben ser analizadas no sólo

con respecto a la severidad de la afección, sino teniendo en cuenta a

las frecuencias que afectan y su evolución en el tiempo. Las hipoacusias

repentinas o rápidamente progresivas deben ser analizadas en el

contexto del Síndrome de Pendred, BOR ó neoplasmas como NF2.

§  Tratamiento

el conocer la causa de la sordera puede resultar útil en la toma de decisiones terapéuticas. Así, por ejemplo, los pacientes con hipoacusias secundarias a mutaciones en los genes GJB2 o GJB6 se benefician más de los implantes cocleares que los pacientes con hipoacusias hereditarias sin mutaciones en estos genes, siendo los resultados de la implantación habitualmente excelentes32,33. Los pacientes con hipoacusias hereditarias con predominio en tonos agudos y medios, estables a lo largo del tiempo (por ejemplo, determinadas mutaciones en el gen TECTA), pueden ser buenos candidatos al uso de implantes cocleares más cortos, apoyados por audífonos34.

Hipoacusia adquirida. Producida por factores ambientales durante el embarazo (prenatales), en el momento del parto (perinatales), o después del nacimiento (postnatales).

Prenatales

   Infecciones: se previenen con inyecciones y medicamentos. Una de ellas es la provocada por la rubéola, toxoplasmosis (carne cruda), sífilis.

·       Tóxicos: alcohol en la madre, retinoides (raocutan), diuréticos (insuficiencias renales), antipalúdicos

Perinatales

·              Parto pretermino

·              Bajo peso

·              Ventilación mecánica

·              Infección generalizada (Septis)

·              Hipoxia-isquemia perinatal

·              Hiperbilirrubinemia.

Postnatales

·         Infecciones

Virus

 Bacterias

·         Ototóxicos

Antiinflamatorios (aspirina)- antibióticos-quimioterápicos- diuréticos.

·         Ruidos

Traumatismo acústico: lo provoca un ruido breve a alta intensidad (bala,…), un ruido superior a 140 dB.

Exposición prolongada: ruido a volumen alto durante mucho tiempo, la mayoría de la hipoacusias por exposición prolongada no son recuperables.

Hipoacusia idiopática A veces el origen de la sordera no se puede identificar, siendo de causa desconocida  en aproximadamente una tercera parte de los casos.

Ø  Por la localización de la lesión  

 Hipoacusias conductivas o de transmisión 

Hipoacusias neurosensoriales o de percepción 

Hipoacusias mixtas 

Hipoacusia Central 

Ø  Por el momento de aparición de la pérdida auditiva

En relación al desarrollo del lenguaje:

Hipoacusias prelinguales

Hipoacusias perilinguales

Ø  Por el grado de la pérdida auditiva

El grado de pérdida auditiva  viene indicado por el nivel de audición, la gravedad de la lesión que se padece, pero sólo en términos audiológicos